چکیده
زمینه: MicroRNA ها (miRNAs)، RNA های کوچک غیر کدکننده ای هستند که در بیان ژن نقش کلیدی دارند. مجموع مستندات نشان می دهد که بیان زیاد miRNA با فنوتیپ نارسایی قلبی (HF) ارتباط دارد، با این حال مکانیسم های مولکولی مرتبط به خوبی شناخته نشده است. درک بهتری از مکانیسم های عمل miRNAها احتمالا می تواند منجر به درمان های با هدف شود که می توانند پیشرفت نارسایی قلبی را متوقف کنند و یا حتی آن را معکوس کنند.
روش ها و نتایج: ما دریافتیم بیان miR-152 در قلب نارسای انسان و مدل های حیوانی آزمایشی HF افزایش می یابد. موش ترنس ژنی با بیان بیش از حد miR-152 اختصاصی کاردیومیوسیت دچار اختلال عملکرد سیستولی (میانگین تفاوت -38.74% [95% CI:-45.73% _-31.74%]؛ P<0.001) و کاردیومیوپاتی دیلاته شدند. در سطح سلولی، بیان بیش از حد miR-152 موجب زیرساختارهای فراوان میتوکندریایی و کاهش ژن های کلیدی درگیر در متابولیسم کاردیومیوسیت و التهاب شد. از نظر مکانیکال ما monothiol Glutaredoxin 5 (Glrx5) را شناسایی کردیم که یک تنظیم کننده ی حیاتی آهن میتوکندریال و تولید کلاستر آهن-سولفور و هدف مستقیم miR-152 است. در نهایت، یک تایید مستند از اثربخشی درمانی هدف قرار دادن miR-152 در بدن با استفاده از یک مهار کننده ی miR-152 بر پایه ی نوکلئیک اسید قفل شده (LNA) (LNA-152)در یک مدل موشی نارسایی قلبی، بر تنگی آئورت عرضی ارائه شد. ما ثابت کردیم که حیوانات درمان شده با LNA-152 (n=10) در مقایسه با حیوانات گروه کنترل LNA (n=9)، نشان دهنده ی حفظ عملکرد سیستولی بودند.
نتیجه گیری: افزایش بیان miR-152 در میوکارد نارسا با فیزیوپاتولوژی HF مرتبط است. شواهد پیش بالینی نشان می دهد مهار miR-152 عملکرد قلبی را در یک مدل HF ناشی از اورلود فشار حفظ می کند. این یافته ها چشم اندازهای جدیدی به فیزیوپاتولوژی HF ارائه کرده و به miR-152 به عنوان یک هدف درمانی بالقوه و جدید اشاره می کند.