Abstract
Gene transcription by RNA polymerase II requires the multiprotein coactivator complex Mediator. Mediator was identified two decades ago, but its molecular mechanisms remain poorly understood, because structural studies are hampered by its large size, modularity, and flexibility. Here we collect all available structural data on Mediator and discuss their functional implications. Progress was made in understanding the interactions of Mediator with gene-specific transcriptional regulators and the general transcription machinery. However, around 80% of the Mediator structure remains unknown and details on the Mediator–Pol II interface are lacking. In the future, an integrated structural biology approach may unravel the functional architecture of Mediatorregulated promoter assemblies and holds the promise of understanding a key mechanism of gene regulation
چکیده
رونویسی ژن توسط RNA پلیمراز II نیازمند مدیاتور پیچیده ی کمک فعال کننده ی چند پروتئینی است. مدیاتور دو دهه پیش شناسایی شد، اما مکانیسم های مولکولی آن به خوبی شناخته نشده است، زیرا مطالعات ساختاری به خاطر اندازه بزرگ، پیمانه ای بودن و انعطاف پذیری آن مانع این کار شدند. اینجا ما تمام داده های ساختاری در دسترس درمورد مدیاتور را جمع آوری کرده و مفهوم اعمال آنها را شرحی می دهیم. در درک برهم کنش های مدیاتور با تنظیم کننده های رونویسی ویژه ی ژن و کل ماشین رونویسی پیشرفت صورت گرفته است. به هرحال، حدود 80 درصد ساختار مدیاتور ناشناخته باقی مانده و جزییات تعامل مدیاتور-پلیمراز II روشن نیست. در آینده، یک رویکرد زیستی ساختاری منسجم، ممکن است مهندسی فعالیت مجموعه ی پروموتر تنظیم شده با مدیاتور را حل کند و درک مکانیسم کلیدی تنظیم ژن را امکان پذیر سازد.
1-مقدمه
در یوکاریوت ها، تنظیم بیان ژن زمینه ساز فرایندهای زیستی اساسی مانند تمایز سلولی، تکوین موجود و تنوع زیستی می باشد. یک هدف تنظیمی مهم طی بیان ژن، سنتز mRNA توسط RNA پلیمراز II (Pol II) است. کمپلکس های کمک فعال کننده ی بزرگ سیگنال های تنظیمی را از فاکتورهای رونویسی مثبت و منفی می گیرند و رونویسی را فعال یا سرکوب می کنند. مدیاتور کمپلکس کمک فعال کننده ی مرکزی برای رونویسی بیشتر ژن های کد کننده ی پروتئین (نه همه ی آنها) لازم است. این مدیاتور بین فاکتورهای رونویسی ویژه ی ژن متصل به عناصر تنظیمی DNA وماشین Pol II در هسته ی پروموتر، پل می زند (شکل 1). مدیاتور از نظر پزشکی برای عمل بیشتر تنظیم کننده های مهم رونویسی انسانی لازم است مانند، گیرنده های هورمون، گیرنده های ویتامینD و p53. جهش ها در مدیاتور موجب بیماری هایی در انسان می شوند، مانند سرطان، بیماری های قلبی- عروقی، آسیب های متابولیکی و عصبی.
در مخمر ساکارومیسس سرویسی، مدیاتور وزن مولکولی کل بیش از 1 مگادالتون دارد و دارای 25 زیرواحد است، پنج زیرواحد دیگر نیز در پرسلولی ها شناسایی شده اند...