Abstract
Purpose: Abnormal accumulation and dysregulation of the epidermal growth factor receptor family
member HER3 is associated with the development of various human cancers including those of the breast, lung, and ovary. We have previously shown that in melanoma HER3 is frequently overexpressed and is associated with poor prognosis. However, the importance of HER3 in colon cancer and its putative
prognostic significance is still unknown
Experimental Design: HER3 expression was analyzed in primary colon tumors from 110 patients by
immunohistochemistry and correlated with time of progression. Parallel to this, the influence of HER3
overexpression on cell proliferation, migration, invasion, and apoptosis was investigated in four different
colon cancer cell lines including DLD-1, LoVo, CaCO2, and T-84
Results: HER3 was detected at high frequency and exclusively at the membrane of the primary tumors
Elevated HER3 expression levels may serve as a putative prognostic marker because it associates with cell proliferation and decreased time to disease progression. High HER3 protein expression as well as
phosphorylation levels were detected in tested cells. HER3 downregulation by RNA interference abrogated cell proliferation, migration, and invasion. In addition, suppression of HER3 resulted in a G2–M cell-cycle arrest, induced apoptosis, and led to morphologic changes in colon cancer cell lines. Furthermore, application of a monoclonal antibody specific to the extracellular portion of the receptor reduced heregulin- b1–induced migration and invasion and also induced apoptosis in colon cancer cell lines
Conclusion: We postulate that HER3 is critically involved in colon cancer progression and may serve as a novel target for therapeutic intervention
چکیده
هدف: ایجاد توده و بی نظمی غیر طبیعی HER3 عضو خانواده‌ی گیرنده‌ی فاکتور رشداپیدرمی با رشد و توسعه‌ی انواع گوناگونی از سرطانهای گوناگون انسانی از جمله موارد سرطان سینه، ریه و تخمدان، همراه می‌شود. ما پیش از این نشان دادیم که در ملانوما HER3 به تناوب بیان بیش از حد دارد و با پیش آگهی اندکی همراه می‌شود. هر چند، اهمیت HER3 در سرطان کولن و پیش آگهی قابل توجه مفروض برای آن همچنان ناشناخته باقی مانده است.
طراحی آزمایش: بیان HER3 در تومورهای اولیه‌ی کولون مربوز به 110 بیمار با روشهای ایمونوهیستو شیمیایی و همراه با زمان پیشرفت آن تجزیه و تحلیل شد. تأثیر بیان بیش از حد HER3 بر بقای سلول، مهاجرت، تهاجم و آپوپتوز در 4 رده‌ی سلولی سرطانکولن مختلف شامل DLD-1، LoVo، CaCO2 و T-84 مورد بررسی قرار گرفت.
نتایج: HER3 در مقادیر بالا و انحصاری در غشای تومورهای اولیه قابل مشاهده است. مقادیر بیانی HER3 بالا ممکن است به عنوان نشانگر پیشرفت قلمداد شود، چرا که با بقای سلول همراه می‌شود و زمان مربوط به پیشرفت بیماری را کاهش می‌دهد. بیان زیاد پروتئین HER3 مثل مقادیر فسفریلاسیون در سلولهای آزمایش شده شناسایی شد. تنظیم بیان HER3 به وسیله‌ی تداخل با RNA بقای سلولی، مهاجرت و تهاجم را از بین برد. به علاوه؛ مهار این پروتئین که در مراحل G2-M و استراحت چرخه‌ی سلولی انجام می‌شود، آپوپتوز را افزایش داد و همین امر منجر به تغییرات ریخت شماسی در رده‌های سلولی سرطان کولن گردید.
1-مقدمه
نتیجه گیری: ادعای ما این بود که HER3 در پیشرف سرطان کولن ضرورتا نقش دارد و ممکن است بتوانیم آن را هدف جدید روشهای درمانی بدانیم.
سرطان کولن نوعی معمول از سرطان روده است که از تغییر شکل نئوپلاستیک سلولهای اپی تلیال کولن در مرحله‌ی پیشرو آدنوما است. این نوع از نظر فراوانی در رده‌ی چهارم رایج‌ترین بدخیمی‌های موجود در جهان غرب و سومین دلیل عمده‌ی مرگ‌های منتج از سرطان نظر گرفته می‌شود. مکانیسم‌های مولکولی تشکیل سرطان کولن به شکلی انحصاری طی سالهای اخیر مطالعه و بررسی شده است. اختلالاتکروموزومی و ژنتیکی متعدد در آغاز ایجاد سرطان کولن و برای سوق دادن آن به مرحله‌ی پیشرونده نشان داده شده‌اند. به هر ترتیب درک اساس ژنتیکی سرطان کولن هنوز منجر به یافتن روشهای درمانی موثرتر از برداشت با جراحی تومور به صورت کامل نشده است. با توجه به این، ویژگیهای مولکولی ژنهای پیش بینی کننده و مسیرهای سیگنالی کنترل کننده‌ی رشد سرطان کولن تجهیزاتی را برای طراحی داروهای جدید و برچیدن شیمی درمانی سرطان در بیماران می‌باشد...