چکیده

اسپرماتوژنز شامل اثر تجمیعی حدود 2300 ژن است که هر یک از آنها بطور بالقوه می تواند هدفی برای آزمایشات تشخیصی عامل ناباروری مردان باشد. برخلاف فرضیه قدیمی واریانت شایع برای بیماریهای شایع نظیر ناباروری مردان، مطالعات پیوستگی ژنوم- گستر و توالی یابی هدفمند ژن در گروه مردان نابارور تنها چند پلی‌مورفیسم ژنی شناسایی کرده است که با ناباروری مردان مرتبط هستند. متاسفانه، جستجو برای واریانت های ژنتیکی مرتبط با ناباروری مردان بواسطه فقدان مدلهای حیوانی زیست پذیر اسپرماتوژنز انسانی، دشواری در تعیین فنوتیپ مردان نابارور و پیچیدگی مطالعات تبارشناسی در عامل ناباروری مردان از پیشرفت بیشتر بازمانده است. در این مقاله مروری، اصول ژنتیکی پایه دخیل در درک اساس ژنتیکی ناباروری مردان را شرح می دهیم و کاربرد و استفاده بالینی صحیح از آزمون های ژنتیکی اثبات شده برای عامل ناباروری مردان از جمله ریزحذفی‌های کروموزوم Y، ترانس لوکاسیون های کروموزومی، کاریوتیپ، آنالیز موتاسیون تنظیم کننده هدایت‌پذیری ترانس ممبران سیستیک فیبروزیس و آزمایشات ژنتیکی اسپرم را بررسی می کنیم. متاسفانه، این آزمایشات تنها قادرند علت حدود 20% عوامل ناباروری مردان را تشخیص دهند. مابقی این مقاله مروری به بررسی آزمایشات و ابزارهای تشخیصی نوین اختصاص یافته است که پتانسیل توضیح 80% عوامل دیگر ناباروری مردان را دارا هستند که در حال حاضر به عنوان ایدیوپاتیک دسته بندی می شوند. این آزمایشات شامل آنالیز اپی ژنتیک اسپرماتوزوئید، ارزیابی واریانت های ژنتیکی نادر و واریانت های تعداد کپی در بیماران هستند. موفقیت در پیشرفت به سمت پیاده سازی این حوزه ها نه تنها وابسته به پیشرفت های تکنولوژیک در آزمایشگاه‌ها است بلکه وابسته به بهبود تعیین فنوتیپ در کلینیک نیز می باشد.

1-مقدمه

 اصل مرکزی زیست شناسی (DNA به RNA رونوشت برداری می شود و سپس این RNA ها به پروتئین‌ها ترجمه می شوند که بلوک های ساختمانی حیات را تشکیل می دهند) برای بیش از 5 دهه تحقیقات زیستی و پزشکی را هدایت کرده است. بخش عمده پیشرفت های صورت گرفته در این دوره (بویژه در چهار دهه نخست) از مطالعات پایین دستی بر روی پروتئین ها و سایر مولکولها بدست آمده است؛ با این حال، بدیهی است که در حال حاضر در عصر ژنتیک و ژنومیکس قرار داریم و گام های بلندی در درک نقش DNA و واریانت های RNA در ناباروری مردان برداشته شده است. گرچه تنها کسر کوچکی از DNA (ژنها) پروتئین ها را کد می کنند، داده‌های جدید حاصل از مطالعه ENCODE نشان می دهند آن گونه که قبلا تصور می شد بخش وسیعی از نواحی بین- ژنی ژنوم "DNA بی استفاده" نیستند، بلکه در عوض شامل نواحی تنظیمی کلیدی برای بیان ژن هستند که در حال شناخت آنها هستیم (مایرز و همکاران 2011). پیشرفت های نظیر این، درک ما از دلایل ژنتیکی بیماری از جمله ناباروری مردان را سرعت می بخشند و همراه با پیشرفت های تکنولوژیک حاکی از پیشرفت های مهم در تشخیص و درمان ناباروری مردان هستند... 

Abstract

Spermatogenesis involves the aggregated action of up to 2300 genes, any of which, could, potentially, provide targets for diagnostic tests of male factor infertility. Contrary to the previously proposed common variant hypothesis for common diseases such as male infertility, genome-wide association studies and targeted gene sequencing in cohorts of infertile men have identified only a few gene polymorphisms that are associated with male infertility. Unfortunately, the search for genetic variants associated with male infertility is further hampered by the lack of viable animal models of human spermatogenesis, difficulty in robustly phenotyping infertile men and the complexity of pedigree studies in male factor infertility. In this review, we describe basic genetic principles involved in understanding the genetic basis of male infertility and examine the utility and proper clinical use of the proven genetic assays of male factor infertility, specifically Y chromosome microdeletions, chromosomal translocations, karyotype, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mutation analysis and sperm genetic tests. Unfortunately, these tests are only able to diagnose the cause of about 20% of male factor infertility. The remainder of the review will be devoted to examining novel tests and diagnostic tools that have the potential to explain the other 80% of male factor infertility that is currently classified as idiopathic. Those tests include epigenetic analysis of the spermatozoa and the evaluation of rare genetic variants and copy number variations in patients. Success in advancing to the implementation of such areas is not only dependent on technological advances in the laboratory, but also improved phenotyping in the clinic