Context: Activating transcription factor 6 (ATF6) is critical for initiation and full activation of the unfolded protein response. An association between genetic variation in ATF6 and type 2 diabetes (DM2) was recently reported in Pima Indians

Objectives: To investigate the broader significance of this association for DM2, replication studies in distinct ethic populations are required. We investigated ATF6 for its association with DM2 in Dutch Caucasians.

Design/Setting: A genetic association study was conducted at an academic research laboratory

Study Participants: Two independent Dutch cohorts were studied. Cohort 1 (n = 154) was used to evaluate genetic variation in the ATF6 gene in relation to glucose homeostasis in the general population. Cohort 2 (n = 798) consisted of patients with DM2, impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose, and normoglycemic control subjects, and was used to investigate ATF6polymorphisms for their contribution to disturbed glucose homeostasis and DM2

Main Outcome Measures: There were 16 tag single nucleotide polymorphisms genotyped in all subjects of both cohorts. Those single nucleotide polymorphisms included three nonsynonymous coding variants and captured all common allelic variation of ATF6

Results: Our data show that common ATF6 variants are associated with elevated glucose levels in the general population (cohort 1, P = 0.005–0.05). Furthermore, the majority of these variants, and haplotypes thereof, were significantly associated with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, and DM2 (cohort 2, P = 0.006–0.05). Associated variants differ from those identified in Pima Indians

Conclusions: Our results strengthen the evidence that one or more variants in ATF6 are associated with disturbed glucose homeostasis and DM2

 چکیده

زمینه: عامل فعال سازی رونوشت 6 (ATF6) برای شروع و فعال سازی کامل پاسخ پروتئین باز حیاتی است. ارتباطی بین تغییر ژنتیکی در ATF6 و دیابت نوع 2 (DM2) اخیراً در سرخپوستان پیما گزارش شده است.

اهداف: برای بررسی معناداری گسترده ­تر این ارتباط با DM2، مطالعات تکراری در جمعیت نژادی مجزا موردنیاز است. ما ATF6 را برای ارتباط با DM2 در سفیدپوستان هلندی بررسی کردیم.

طرح/تنظیمات: یک مطالعه ارتباط ژنتیکی در آزمایشگاه تحقیقاتی دانشگاهی انجام شد.

شرکت­ کنندگان در مطالعه: دو گروه هلندی مستقل مطالعه شدند. دسته 1 (n=154) برای ارزیابی تغییر ژنتیکی در ژن ATF6 نسبت به هموستاز گلوکز در جمعیت عمومی مورد استفاده قرار گرفتند. دسته (2) (n=798) شامل بیمارانی با DM2، تلرانس گلوکز نادرست، گلوکز ناشتای نادرست و اهداف کنترل با قندخون نرمال بودند که برای بررسی چندریختی ATF6 از نظر نقش در هموستاز ناقص گلوکز و DM2 مورد استفاده قرار گرفتند.

مقادیر مهم بدست آمده: 16 برچسب چندریختی نوکلئوتیدی منفرد که در همه اهداف دو دسته تعیین ژنوتیپی شده ­اند، وجود داشت. آن چندریختی­های نوکلئوتیدی منفرد ، سه گونه کدگذار بدون نام داشتند و همه تغییرات آلل معمول در ATF6 را در خود داشتند.

نتایج: داده­های ما نشان دادند که گونه ­های ATF6 مشترک به افزایش سطح گلوکز در جمعیت عمومی ارتباط می­یابند (گروه 1، P=0.005 – 0.05). به علاوه، اکثریت این گونه­ ها و هاپلوتیپ­های مربوطه به صورت معنادار با گلوکز ناشتای نادرست، تلرانس نادرست گلوکز و DM2 ارتباط داشتند (گروه 2، P=0.006 – 0.05). گونه ­های مربوطه، با موارد شناسایی شده در سرخپوستان پیما متفاوت هستند.

نتیجه­ گیری: نتایج ما، این شواهد را تقویت می­کنند که یک یا چند گونه در ATF6 به هموستاز گلوکز ناقص و DM2 وابسته هستند.

1-مقدمه

شواهدی در مقالات ظهور یافت است که شبکه آندوپلاسمی (ER) ممکن است ارتباط قوی با چاقی، مقاومت انسولین، عملکرد سلول β، و دیابت­های نوع  (DM2) داشته باشد [1 – 5]. چاقی، شرایط تنش ­زایی ایجاد می­کند که تقاضای ER را افزایش می­دهد. برای غلبه بر این تنش، سلول­ها مسیرهای هدایت سیگنالی را ایجاد می­کنند که پاسخ تنش ER یا پاسخ پروتئین باز (UPR) نامیده می­شود. فعالسازی UPR به کمک سه حسگر تنش ER تنظیم می­شود: کیناز ER مشابه کیناز R پروتئین (PERK)، اینوزیتول  (IRE1) و فاکتور رونوشت فعال 6 (ATF6) [6]. فعالسازی PERK، IRE1 و ATF6 تحت کنترل تنظیم­کننده غالب UPR یعنی پروتئین کاپرون EPR ، BiP/Grp78 است. PERK و IRE1 که مسیرهای UPR را آغاز می­کنند، از طریق اثرگذاری بر روی عملکرد سلول بتا و سیگنال­دهی انسکولین محیطی نقش مهمی در DM2 ایفا می­کنند [1، 3].

در چارچوب مطالعه بیان ژن پیشین [7]، ما یک همبستگی معنادار مثبت بین سطوح mRNA درجای BiP/Grp78 در لمفوسیت­های حاوی ویروس Epstein-Barr کشت شده و سطوح گلوکز پلاسمای ناشتا که در اهداف متناظر در بافت زنده اندازه­گیری شد یافتیم. بنابراین، ما فرض کردیم که ظرفیت UPR سلولی ذاتی می­تواند به صورت بالقوه، سطح گلوکز پلاسمای هدف را تعیین کند و به علاوه، تغییر ژنتیکی در ژن­های UPR می­تواند در DM2 نقش داشته باشد. یک ژن کاندید عالی برای ارتباط ظرفیت UPR با DM2، ATF6 است. اولاً ATF6 برای فعالسازی کامل UPR ضروری است و به صورت آغازگر UPR ضروری در سلول­ های پستانداران در نظر گرفته می­شود [8]. دوم، ATF6 بیان BiP/Grp78 را به صورت مستقیم و غیرمستقیم از طریق فعالسازی پروتئین پیوندی X-box  القا می­کند. سوم، ATF6 کروموزوم 1q23.3 را تصویر می­کند که پرتکرارترین مکان کروموزومی برای DM2 است [9]. در حالیکه این نوشته در حال تهیه بود، تامیم و همکارانش [10] ارتباط بین ATF6 و DM2 را در سرخپوستان پیما گزارش کردند. برای بررسی تاثیر بیشتر این ارتباط برای DM2، مطالعات مکرر بر روی جمعیت بیشتر موردنیاز است. در مطالعه حاضر ما ATF6 را به صورت ژن منتخب مکانی و عاملی برای هموستاز گلوکز ناقص و DM2 بررسی می­کنیم...