The anticancer agent indisulam has a nonlinear pharmacokinetic profile, which may be partly related to saturable binding to blood constituents. To gain insight into the complex nonlinear behavior of indisulam, we investigated binding to plasma proteins and erythrocytes. The purpose of the study was to develop a physiological model for the distribution of indisulam in blood. Concentrations of radiolabeled indisulam were measured in vitro 1) in total plasma and in ultrafiltrate to investigate plasma protein binding, 2) in erythrocytes and in plasma to investigate distribution to erythrocytes, and 3) in erythrocyte membranes to investigate nonspecific binding in erythrocytes. For in vivo assessment, 21 patients received 400 to 900 mg/m2 indisulam in a 1- or 2-h infusion. Total and free concentrations in plasma and concentrations in erythrocytes were determined at multiple time points. In vitro plasma protein binding was described by a Langmuir model with a maximal binding capacity (Bmax = 767 microM) and an equilibrium dissociation constant (KD = 1.02 microM). The maximal capacity of plasma protein binding in vivo corresponded to albumin levels. The bound concentration in erythrocytes was described by a two-site model, comprising a saturable and a nonspecific binding component. The saturable component (Bmax = 174 microM) may correspond to binding to carbonic anhydrase. The physiological model adequately described the nonlinear disposition of indisulam in whole blood. Indisulam was bound to plasma proteins and distributed to erythrocytes in a saturable manner. These saturable processes may be attributed to binding to albumin (in plasma) and to carbonic anhydrase (in erythrocytes

چکیده

عامل ضد سرطان ایندیزولام دارای یک پروفایل فارماکوکینتیک غیر خطی می­ باشد که ممکن است تا اندازه ای با اتصال اشباع پذیر آن به ترکیبات خونی مرتبط باشد. به منظور کسب درکی در مورد رفتار غیر خطی پیچیده­ ی ایندیزولام، ما اتصال آن را به پروتـﺋین­ های پلاسما و اریتروسیت­ ها مورد بررسی قرار دادیم. هدف این مطالعه ابداع یک مدل فیزیولوژیکی برای توزیع ایندیزولام در خون بوده است. غلظت­ های ایندیزولام نشان دار به صورت in vitro (به صورت آزمایشگاهی، خارج از بدن موجود زنده) در موارد زیر اندازه گیری شدند: 1) در پلاسمای تام و در اولترافیلتره برای بررسی اتصال به پروتـﺋین­ های پلاسما، 2) در اریتروسیت­ ها و در پلاسما برای بررسی توزیع آن در اریتروسیت­ ها و 3) در غشا­های اریتروسیتی برای بررسی اتصال غیر اختصاصی به اریتروسیت­ ها. برای ارزیابی­ های in vivo (داخل بدن موجود زنده) 21 بیمار مقدار mg/m2 ◦◦9- ◦◦4 ایندیزولام را به صورت تزریق در طی 1-2 ساعت دریافت نمودند. غلظت­ های تام و آزاد در پلاسما و غلظت در اریتروسیت­ ها در زمان­ های مختلف معین شدند. اتصال به پروتـﺋین پلاسما در شرایط in vitro بوسیله ی مدل لانگمویر شرح داده شد که در آن حداکثر ظرفیت اتصال Bmax= 767 μM و ثابت تعادل تفکیک KD=1.02 μM می­ باشند. حداکثر ظرفیت اتصال به پروتـﺋین پلاسما در شرایط in vivo با سطوح آلبومین در ارتباط بود. غلظت شکل پیوندی (به شکل ترکیب شده) در اریتروسیت ها به وسیله­ ی یک مدل دو- جایگاهی که متشکل از یک جزء اتصالی اشباع پذیر و یک جزء اتصالی غیراتصالی می­باشد شرح داده شد. جزء اشباع پذیر (Bmax= 174 μM) ممکن است با اتصال به کربونیک انیدر از مرتبط باشد. مدل فیزیولوژیکی به حد کافی آرایش غیر خطی ایندیزولام در خون کامل را توصیف می­ کند. ایندیزولام به پروتـﺋین­ های پلاسما متصل شده و به شیوه ای اشباع پذیر در اریتروسیت­ ها توزیع شده است. این فرآیندهای اشباع پذیر ممکن است به اتصال به آلبومین (در پلاسما) و اتصال به کربونیک انیدراز (در اریتروسیت ها) نسبت داده شوند.