Abstract
The human epidermal growth factor receptor (HER) family of tyrosine kinases is deregulated in multiple cancers either through amplification, overexpression, or mutation. ERBB3/HER3, the only member with an impaired kinase domain, although amplified or overexpressed in some cancers, has not been reported to carry oncogenic mutations. Here, we report the identification of ERBB3 somatic mutations in _11% of colon and gastric cancers. We found that the ERBB3 mutants transformed colonic and breast epithelial cells in a ligand-independent manner. However, the mutant ERBB3 oncogenic activity was dependent on kinaseactive ERBB2. Furthermore, we found that anti-ERBB antibodies and small molecule inhibitors effectively blocked mutant ERBB3-mediated oncogenic signaling and disease progression in vivo
چکیده
خانواده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسان (HER) از گروه تیروزینکینازها، در سرطانهای چندگانه، از طریق تقویت، بیان زیاد، یا جهش تنظیم میشود. ERBB3/HER3، تنها عضو با دومین کینازی معیوب است که در برخی سرطانها تکثیر شده و یا بیشتر بیان میشود ولی گزارشی مبنی بر حمل موتاسیونهای سرطانزا توسط آنها وجود ندارد. در اینجا ما در گزارشی به شناسایی جهشهای سوماتیک ERBB3 در سرطانهای روده و معده پرداختیم. ما دریافتیم که جهشهای ERBB3 سلولهای اپیتلیال روده و سینه به شیوه مستقل از لیگاند منتقل میشوند. اما، جهش در فعالیت سرطانزایی ERBB3 وابسته به ERBB2 فعال کینازی است. علاوهبر این، دریافتیم که آنتیبادیهای ضد-ERBB و بازدارندههای مولکولی کوچک بطور موثری پیشرفت بیماری و سیگنالینگ انکوژنیک را با دخالت ERBB3، مهار میکند.
1-مقدمه
خانواده HER از تیروزین کینازهای گیرنده (RTK)، که بعنوان رسپتور ERBB نیز شناخته میشوند، دارای چهار عضو هستند- EGFR/ERBB1/HER1، ERBB2/HER2، ERBB3/HER3، و ERBB4/HER4 ((Baselga and Swain, 2009; Hynes and Lane, 2005). اعضای خانواده ERBB دارای یک دومین خارج سلولی (ECD)، یک ناحیه تراغشایی تک محدودهای، یک دومین تیروزین کینازیدرون سلولی، و یک دم سیگنالینگ در C-ترمینال میباشد. Ferguson, 2008; Burgess et al., 2003) ECD) یک ساختار چهار دومینی است، که دارای دو دومین L (I و II) و دو دومین غنی از سیستئین (IV و II) میباشد (Ferguson, 2008; Burgess et al., 2003). رسپتورهای ERBB توسط لیگاندهای چندگانهای، نظیر فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد انتقالی α (TGF-α) و نوروگولینها، فعال میشوند (Yarden and Sliwkowski, 2001). در فعالسازی رسپتور، یک مولکول سیگنالی ساده شرکت میکند که بطور همزمان به دومین I و III متصل است که موجب هترودیمریزاسیون و همودایمریزاسیون از طریق بازوی دایمریزاسیون در دومین II میشود...