Abstract
Major strides have been made in our understanding of the molecular basis of adult and pediatric leukemias. More than one hundred disease alleles have been identified and characterized in cell culture and murine models of leukemia. In some instances, molecularly targeted therapies have been developed based on these insights that are currently in clinical trials, such as small molecule inhibitors of FLT3. In addition, it has recently been appreciated that, as with normal hematopoiesis, there is a hierarchical organization among leukemic cells that includes a rare population of leukemic stem cells that have properties of self-renewal. Understanding the characteristics of these leukemic stem cells may provide new insights into leukemia therapies that target self-renewal pathways
In Section I, Dr. Craig Jordan reviews the data that supports the existence of a “leukemia stem cell.” He provides an overview of the functional properties of leukemic stem cells, their relationship to hematopoietic stem cells, and the relevance of leukemic stem cells in other human malignancies including solid tumors. He briefly discusses what is known of the pathways that regulate properties of self-renewal
Dr. Gary Gilliland provides an overview of the genetics of adult leukemias in Section II and ongoing genome-wide strategies for discovery of new disease alleles. He describes the clinical and therapeutic implications of these findings and provides examples of bench-to-bedside translation of molecularly targeted therapies for AML, including the use of FLT3 inhibitors
In Section III, Dr. Carolyn Felix reviews recent advances in our understanding of the genetics and therapy of pediatric leukemias. She provides an overview of leukemias that are common in pediatric malignancies but rarely observed in adults, including the TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) fusion associated with pediatric B-cell ALL, the OTT-MAL fusion associated with infant megakaryoblastic leukemia, PTPN11 mutations in juvenile myelomonocytic leukemia, and MLL fusion genes in leukemogenesis, among others
چکیده
گام های عمده ای در درک ما از بنیان مولکولی بزرگسالان و لوسمی کودکان برداشته شده است. بیش از صد آلل بیماری در کشت سلولی و مدل سرطان خون موش مشخص و شناسایی شده اند. در برخی موارد، درمان های مولکولی بر اساس بینشی که امروزه در مطالعات بالینی توسعه یافته اند مورد هدف قرار میگیرند ، مانند مهار کننده های مولکول کوچک FLT3 . علاوه بر این، اخیرا به عنوان خون طبیعی بر آن ارزش نهاده که یک سازمانی است میان سلول های لوسمی که شامل یک جمعیت نادر از سلول های بنیادی لوسمی دارای خواص خاص می شوند. درک ویژگی های این سلول های بنیادی لوسمی ممکن است بینش های جدیدی در درمان لوسمی را بهبود بخشیده و مسیرهای جدید بازیابی را ارائه کنند.
در بخش 1، دکتر کریگ اردن وجود یک سری عوامل پشتیبان از "سلول های بنیادی سرطان خون " را مورد بحث و بررسی قرار داده است. او مروری بر خواص عملکردی سلولهای بنیادی لوسمی، رابطه آنها با سلول های بنیادی خون ساز و ارتباط سلول های بنیادی لوسمی در دیگر بیمار سرطانی از جمله تومورهای سخت را ارائه کرده است. او به طور خلاصه راه هایی که ویژگی های جدید خودتنظیمی را مورد بحث و بررسی قرار داده است ، فراهم آورده است.
دکتر گری مروری بر ژنتیک لوسمی بزرگسالان در بخش 2 و استراتژی های در حال انجام ژنوم گسترده ای را برای کشف آلل بیماری های جدید فراهم می کند. او پیامدهای بالینی و درمانی این یافته ها را توصیف کرده و نمونه هایی از ترجمه نیمکت به بالین را هدف روش های درمانی برای مولکولی AML قرار می دهد ، مانند استفاده از مهار کننده های FLT3 .
در بخش سوم، دکتر کارولین فلیکس پیشرفت های اخیر در درک ما از ژنتیک و درمان لوسمی کودکان را مورد بررسی قرار داده است. او یک مرور کلی از لوسمی که در بدخیمی های کودکان شایع بوده، اما به ندرت در بزرگسالان مشاهده می شود را مورد مطالعه قرار داده است، که شامل TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) همجوشی وجود کودکان ALL سلول Bمی شود ، همجوشی OTT-MAL مرتبط با سرطان خون نوزاد megakaryoblastic، جهش PTPN11 در لوسمی myelomonocytic نوجوانان، و ژن همجوشی MLL در leukemogenesis، در میان دیگران است.
در حالی که منشا سلول های بنیادی برای لوسمی میلوئید برای بیش از سه دهه تصور شده است ، شواهد دقیق تجربی برای سلول های بنیادی سرطان خون ( LSC ) تنها در سال های اخیر تولید شده است. با پیشرفت روشهای سنجش عملکرد مناسب و روش هایی برای مرتب سازی سلول ، محققان تفکیک شده و سلول های بنیادی سرطان برای هر دو سرطان خون حاد و مزمن میلوئیدی AML و CML به ترتیب مشخص میگردند. این مطالعات بر نقش محوری LSC در لوسمی میلوئید تمرکز داشته و برای استراتژی های درمانی که به طور مستقیم جمعیت LSC را هدف قرار میدهند، الزامی می باشند. به طور خلاصه در این بخش دانش فعلی ما از LSC ، توصیف مکانیسم مولکولی است که ممکن است به ساقه انتقال سلول کمک کرده، و در زمان پیدایش روشهایی برای درمان سرطان خون مورد بحث و بررسی قرار گیرد.